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Médecine génomique : la recherche française peut-elle rattraper son retard avec le plan piloté par Aviesan ?

Le plan France médecine génomique 2025, lancé sous Manuel Valls et confirmé par Édouard Philippe, a pour objectif de rattraper le "retard sensible" de l’Hexagone dans un domaine qui ouvre de nouveaux horizons aux chercheurs, aux médecins et aux malades. Piloté par Aviesan, il repose notamment sur le déploiement de douze plates-formes de séquençage du génome à très haut débit d’ici 2020. Les deux premières devraient voir le jour d’ici la fin de l’année, à Paris et à Lyon. Cependant, ce programme a des détracteurs, dont Philippe Froguel, spécialiste des origines génétiques du diabète, veut se faire le porte-parole. "Le plan France médecine génomique 2025 n’aboutira à rien : nous allons gaspiller 300 M€", assène-t-il. Ceux qui défendent la démarche – tel Stanislas Lyonnet, patron de l’IHU Imagine – reconnaissent que le programme est "un pari" mais insistent sur son caractère ambitieux.


Ne pas se laisser distancer. Tel est l’objectif du plan France médecine génomique 2025 piloté par Yves Lévy, président d’Aviesan. Les États-Unis, le Royaume-Uni et la Chine investissent déjà massivement dans la médecine génomique, un domaine qui ouvre de grands espoirs dans le traitement des maladies. En revanche, la France accuse "un retard sensible", alerte Yves Lévy, dans un rapport daté de juin 2016. L’Hexagone a une capacité d’analyse estimée à 20 000 exomes et 10 000 génomes par an, bien loin des dizaines de milliers d’analyses annuelles pratiquées outre-Atlantique, avec le soutien de partenaires industriels comme Illumina (1), Amazon ou Google.

Ce retard technologique se double d’un retard en matière de diagnostics : "Des pays européens, Allemagne, Estonie, Pays-Bas, Slovénie, ont déjà entrepris d’intégrer la médecine génomique dans leur système de santé", relève Yves Lévy. Dans ce contexte de "compétition internationale", le plan France médecine génomique 2025 a pour ambition de remettre la France – longtemps en pointe – sur la carte. Commandé par Manuel Valls, alors Premier ministre, il a désormais le soutien de son successeur Édouard Philippe. "La médecine génomique est porteuse de grands espoirs. Elle va changer la manière dont nous définissons la maladie et dont nous accompagnons les malades", affirmait ainsi le chef du gouvernement en juillet 2017 (lire sur AEF info).

Le plan France médecine génomique 2025 repose sur :

  • le déploiement d’un réseau de 12 plates-formes de séquençage du génome à très haut débit ;
  • la mise en place d’un centre national d’analyse de données ;
  • la création d’un centre d’expertise et de veille technologique ;
  • le lancement dès cette année de projets pilotes autour de trois grandes pathologies : les cancers, les maladies rares, le diabète ;
  • un financement de 670 M€ dont plus de 400 M€ pour les plates-formes.

Deux plates-formes expérimentales

"Les concepteurs du plan ont fait le choix de ne pas procéder à un état des lieux, persuadés qu’ils ne parviendraient pas à coordonner ce qui existait déjà", explique un acteur du programme. Il leur a paru plus efficace de lancer un appel à projets et de créer de nouvelles plates-formes.

Stanislas Lyonnet (IHU Imagine) : "Il était temps !"

"Il était temps d’avoir un plan", s’exclame Stanislas Lyonnet, directeur de l’IHU Imagine, institut qui se donne pour objectif de "mieux comprendre les maladies génétiques pour mieux les soigner". "Jusqu’en 2003, la France était dans une très bonne position en génomique médicale. Entre 2007 et 2010, trois années clés pour le développement du séquençage de nouvelle génération, un tournant n’a pas été pris à temps et la génétique française l’a payé au prix cher", relate-t-il.

"L’arrivée de Jean-François Deleuze [directeur du centre national de recherche en génomique humaine au CEA] a permis de rattraper ce retard : la génomique française a repris son développement en 2012, 2013 et 2014, en matière de diagnostic, de recherche, d’épidémiologie, de technologie, sur le plan médico-économique".


Deux premières plates-formes de séquençage ont été choisies en juillet 2017 par Édouard Philippe, (lire sur AEF info) à partir de l’avis d’un jury international :

  • la plate-forme Seqoia en Île-de-France, projet porté par l’AP-HP, l’Institut Curie et l’Institut Gustave Roussy, en partenariat avec l’IHU Imagine, avec sept universités et un partenaire industriel ;
  • la plate-forme Auragen, en Auvergne Rhône-Alpes, projet porté 4 CHU (Hospices Civils de Lyon, Grenoble Alpes, Saint-Étienne, Clermont-Ferrand) et trois établissements spécialisés en cancérologie (centre Léon-Bérard, centre Jean-Perrin et Institut de cancérologie de la Loire), avec quatre universités, une école et une entreprise.

Les plates-formes devront séquencer et interpréter l’équivalent de 18 000 génomes entiers chaque année, à partir de prélèvements sanguins et de tissus. Si l’expérience est concluante, dix autres plates-formes devraient voir le jour d’ici 2020.

Seqoia devrait ouvrir en septembre

En choisissant le projet parisien, le jury international a salué le "très haut niveau scientifique de l’équipe". Mais il a aussi pointé une architecture "simpliste" et un risque d’échec, selon le résumé du rapport final révélé par un article du Canard enchaîné du 6 décembre 2017. Plusieurs acteurs joints par AEF se disent d’ailleurs dubitatifs – mais préfèrent garder l’anonymat. "Tout le monde sait que ça ne fonctionnera pas parce que l’AP-HP est à couteaux tirés avec l’Institut Gustave Roussy", affirme l’un. "Seqoia, c’est très politique, il y a des questions d’ego : pour avancer, il faudra trouver un terrain neutre", dit un autre.

Quelles sources de financement ?


Le plan France médecine génomique 2025 devrait bénéficier du soutien du PIA pour la mise en place du centre d’analyse des données et du centre de référence, d’innovation, d’expertise et de transfert (Crefix). Ces financements proviennent de reliquats d’anciennes actions (infrastructures en biotechnologie-santé) et de l’enveloppe du PIA 3 dédiée aux équipements structurants. Les plates-formes, elles, seront financées par l’Assurance maladie.

Jointe par AEF, l’AP-HP espère de son côté "une notification imminente des crédits de financement", ce qui permettrait "une installation de la plate-forme avant l’été" et "une mise en route opérationnelle d’ici à septembre 2018". Le projet Seqoia est porté par un GCS (groupement de coopération sanitaire) regroupant l’AP-HP, l’Institut Curie et l’Institut Gustave Roussy. Il repose depuis son élaboration sur un projet de consortium réunissant ce GCS, l’IHU Imagine, les sept universités d’Île-de-France disposant d’une UFR de médecine, ainsi qu’un partenaire industriel "en cours de sélection". Un système de poupées russes qui pourrait rendre la gouvernance compliquée…

"Il ne faut pas minorer la complexité scientifique d’une discipline – la génomique – en constante évolution", analyse un acteur du dossier. "Le plan France génomique crée un objet nouveau à partir de nombreuses structures existantes (universités, hôpitaux, organismes) : il est normal que cela prenne un peu de temps pour se construire."

Auragen veut des "premiers résultats à la fin de l’année"

À Lyon et Grenoble, les partenaires de la plate-forme Auragen se disent sur les starting-blocks. "Nous sommes dans l’attente de la libération des financements pour lancer les appels à projets et acquérir à la rentrée les machines et les équipements nécessaires", indique à AEF le responsable scientifique du projet, Jean-Yves Blay, directeur général du centre Léon-Bérard. "L’objectif est d’avoir les premiers résultats de séquençage à la fin de l’année : c’est volontariste, mais pas déraisonnable !" L’idée est de "rattraper ce qui se fait déjà au Royaume-Uni, aux Pays-Bas ou en Suède", souligne-t-il.

Le choix des objets d’études des deux plates-formes sera arbitré par une "coordination nationale". "Il ne s’agit pas seulement de s’acheter des séquenceurs, l’objectif est de servir toute une population", souligne le responsable du projet. "À deux plates-formes, nous avons la vocation de traiter l’ensemble du territoire national, c’était très clair dans le cahier des charges", explique Jean-Yves Blay. "Nous avons d’ailleurs un partenaire industriel qui a la capacité d’acheminer les échantillons de tout le territoire", précise-t-il.

la france a-t-elle besoin de nouvelles machines ?

Cependant, le plan d’Yves Lévy a ses détracteurs. Si la plupart préfèrent ne pas prendre la parole publiquement, l’un d’eux a choisi de monter au créneau. Philippe Froguel, professeur à l’université de Lille et à l’Imperial College de Londres, est l’un des pionniers de la recherche sur les origines génétiques du diabète et de l’obésité. "Le plan France Médecine Génomique 2025 n’aboutira à rien : nous allons gaspiller 300 M€", assène-t-il.

Responsable du seul équipex français (Ligan) uniquement consacré au séquençage de l’ADN à des fins de médecine personnalisée, Philippe Froguel estime que les capacités existantes sont "sous-utilisées" en France, faute d’équipes "expérimentées", "compétitives" et "multidisciplinaires" (en biologie, médecine génomique, robotique, informatique de réseaux et bio-informatique). "Pourquoi continuer à investir dans de nouveaux séquenceurs, sachant que chaque machine coûte 1 M€ à l’achat puis exige un effort de maintenance de 100 000 € par an ?", demande-t-il.

Selon Philippe Froguel, la priorité est d’aider les plates-formes de génomique déjà financées par le PIA à intensifier leur effort de recherche et à développer "des diagnostics médicaux de pointe". Le chercheur appelle aussi à assouplir la réglementation sur le séquençage du génome humain, qu’il juge trop restrictive (lire sur AEF info). Il remarque que la Sécurité sociale rembourse aux laboratoires l’analyse du caryotype mais pas celle de l’exome, ce que font d’autres pays européens. Enfin, il s’interroge sur la mise en relation des 12 plates-formes prévues par le plan alors que les chercheurs français ont l’interdiction de recourir au cloud pour partager les données très lourdes de séquençage du génome.

"Ce programme est un pari"

"France médecine génomique n’est pas qu’un plan d’équipements", tempère Stanislas Lyonnet, directeur de l’Institut Imagine (UMR Inserm-université Paris-Descartes), membre de la plate-forme Seqoia. "Il s’agit vraiment d'une démarche globale. D’ailleurs, le plan est lancé avant la mise en œuvre des plates-formes : les quatre projets de recherche clinique pilotés par l’Inserm sont des ballons d’essai pour voir si ça marche."

Un problème de pilotage ?

"L’un des problèmes du plan, c’est qu’il lui faudrait un responsable qui s’en occupe à 100 %, ce que ne peut pas faire le président d'Aviesan, qui préside aussi l’Inserm", remarque un acteur du dossier. Il prend pour modèle l’Inca, dédié à la lutte contre le cancer, et l’ANRS, l’agence de recherche sur le VIH et les hépatites virales.

Stanislas Lyonnet concède que le programme est "un pari". "Très fort serait celui peut dire si en 2021-2022 il y aura deux, quatre ou douze plates-formes car on ne peut pas préjuger du développement technologique", dit-il. "En 1984-1985, certains ont eu l’idée de créer un grand laboratoire au centre de Paris autour de la machine à amplifier l’ADN. Quatre ans plus tard, cette machine était sur chaque paillasse", rappelle-t-il.

Le plan parie aussi sur le stockage à grande échelle de données et sur l’analyse du génome entier – alors que celle de l’exome suffit souvent aujourd’hui (lire ci-dessous). "Stocker et documenter les données maintenant peut faire sens pour plus tard", explique un spécialiste. "C’est ce que fait par exemple une entreprise privée américaine, 23andMe, qui vous séquence votre génome pour 100 $. C’est elle qui aujourd’hui accumule les données, alors que notre législation nous l’interdit en France."

un domaine en perpétuelle évolution

"C’est un sujet qui évolue tellement vite, technologiquement parlant, qu’il est très difficile de savoir aujourd’hui ce que seront les choses dans cinq ans", affirme un autre acteur du dossier. "La force du plan France médecine génomique 2025 est d’allier une dimension de recherche (construire de nouveaux outils) et une dimension clinique (permettre aux patients d’accéder aux capacités de séquençage). Cela n’a pas toujours été le cas dans d’autres pays. Or le fait d’avoir ces séquençages en lien avec les dossiers cliniques des patients est un atout considérable pour constituer des bases de données riches et bien structurées, à des fins scientifiques", développe-t-il.

À l’Institut Curie (associé à la plate-forme Seqoia), David Gentien insiste sur les promesses médicales du plan France médecine génomique 2025. "Nous manquons encore de recul et de connaissances sur l’analyse génomique. Nous manquons aussi de solutions thérapeutiques", explique le manager de la plate-forme de génomique de l’institut de lutte contre le cancer. "Il est nécessaire d’investiguer rapidement dans ce domaine, qui se nourrira des avancées de la recherche fondamentale. Si j’avais une maladie lourde ou rare, je trouverais important que l’État investisse, en visant des résultats à moyen terme."

Génome ou exome ?

Faut-il séquencer systématiquement le génome entier, comme le prévoient les plates-formes du plan, ou se limiter à l’exome, qui en constitue une partie "fonctionnelle" (2) ? Tout dépend du point de vue adopté. "Le chercheur considère la plate-forme comme un outil de recherche lui permettant d’avoir accès à toutes les données", souligne un acteur du programme. "Le médecin, lui, voit la plate-forme comme un instrument d’analyse en routine et n’a besoin que de quelques données". Pour concilier ces deux points de vue, le plan a choisi de se consacrer sur l’analyse du génome entier, en tablant sur le fait que cette analyse coûtera de moins en moins cher.

"Plus on séquence de l’ADN, plus l’interprétation est difficile", commente Stanislas Lyonnet. "Il ne sera pas toujours justifié de faire le génome complet : il faut du discernement dans le choix du test, dans son indication et plus encore dans son interprétation". "Oui, c’est vrai, le génome entier pose des problèmes de coût et de stockage", remarque David Gentien, manager de la plate-forme de génomique à l’Institut Curie. "Mais le séquençage en exome ne permet pas de tout voir : dans plusieurs pathologies, il faut prendre en compte les niveaux fins de régulation d’expression des gènes".


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René-Luc Bénichou, journaliste